Francisco Bernardone nasceu em Assis, Itália, no ano de 1182. Seus pais foram Pietro Bernardone e Madonna Pica. Sendo jovem participou da guerra entre as regiões da Perusia e Assis, em 1202, e na batalha de Collestrada foi tomado prisioneiro e libertado ao ano seguinte. Em 1205 se alistou novamente no exército e partiu para a guerra, mas no trajeto teve um sonho no qual uma voz lhe ordenou voltar e dar outro rumo a sua vida. Então começou sua conversão: afastou-se dos amigos, frequentou a companhia dos pobres e intensificou a vida de solidão e oração.
Em 1206, à idade de 24 anos, renunciou às riquezas e a sua família, e se transladou à localidade do Gubbio para servir aos leprosos. De volta em Assis, vestiu o hábito de ermitão e trabalhou na restauração das ermidas de São Damião na cidade de Assis, São Pedro e Santa Maria dos Anjos (também chamada a Porciúncula).
Em 1208, enquanto ouvia missa na Porciúncula, escutou o evangelho do envio dos discípulos em missão e descobriu sua vocação evangélica e apostólica. Começou a pregar a paz, a igualdade entre os homens, o afastamento da riqueza, a dignidade da pobreza, o amor a todas as criaturas e a vinda do Reino de Deus. Então uniram-se a ele os três primeiros companheiros: Bernardo de Quintavalle, Pedro Cattani e Gil de Assi, nascendo a I Ordem Franciscana.
Em 1209 escreveu a primeira Regra da Ordem, que ditava o estilo de vida para os franciscanos. Seus preceitos eram uma vida apoiada no amor, a oração e a paz; votos de pobreza completa, o que incluía renunciar às propriedades; sustento do próprio trabalho ou, em caso necessário, da esmola; e oferecer exemplo de renúncia de si mesmo. Viajou a Roma com seus onze companheiros para reunir-se com o Papa Inocêncio III e conseguiu a aprovação verbal da Regra. A pequena fraternidade escolheu a Porciúncula como o primeiro lar da Ordem. Em março de 1212, na noite do Domingo do Ramos, foi consagrada Clara, dando início a II Ordem Franciscana, também chamada Clarissas ou Damas Pobres. Nesse mesmo ano, Francisco embarcou rumo a Síria para continuar sua obra apostólica no Oriente, mas os ventos contrários fizeram fracassar sua viagem e retornou. Os anos seguintes viajou pela Itália, França e Espanha. Em 14 de maio de 1217, durante o Pentecostes, celebrou-se na Porciúncula o primeiro Capítulo Geral, junta para organizar a seus seguidores em províncias e assinalar lugares específicos de missão. A Ordem se dividiu em doze províncias.
Em 1219 conseguiu viajar ao Oriente, onde foi recebido pelo sultão do Egito, mas teve que retornar apressadamente a Itália devido a problemas surgidos entre seus seguidores. Em 1220 se retirou do governo da Ordem e nomeou como seu Vigário Pedro Catão. Em 1221 fundou a III Ordem, conhecida como Terciários, a que podiam pertencer quem estivesse ligado a ocupações civis, estivessem casados ou simplesmente não pudessem seguir a I Ordem por razões de vocação ou enfermidade. Esse mesmo ano, a organização eclesiástica solicitou que a Regra escrita há onze anos (chamada primeira Regra) fosse novamente redigida, mais breve. A Regra definitiva foi aceita pelo Capítulo de Pentecostes (junta de religiosos) e aprovada e confirmada mediante bula (documento eclesiástico) pelo Papa Honório III. Em 1224, Francisco passou a quaresma de São Miguel no monte La Berna (nos Montes Apeninos, Itália), a fim de fazer penitência. Ali recebeu em seu corpo as Chagas(estigmas ou sinais) da Paixão de Cristo. Nesse tempo também teve uma grave infecção aos olhos que o deixou quase cego, mas que apesar de sua condição continuou pregando. Em 1226, seu estado de saúde seguiu piorando progressivamente e foi transferido para Assis. Ao sentir próxima a morte, pediu que o levassem à Porciúncula.
No sábado, 3 de outubro de 1226, por volta das 19 horas, morreu à idade de 44 anos. No dia seguinte, domingo 4 de outubro, seu corpo foi transladado para a Assis e sepultado na igreja de São Jorge. Em 16 de julho de 1228, o Papa Gregório IX canonizou Francisco de Assis que se tornou Santo.